无情的时光老人像一阵寒风，走得无声又匆匆，你是否希望职业生涯发展顺利呢？我想我们需要好好地做个职业规划了。我们该怎么去写职业规划呢？
为了加快重点药物的研发和产业化进程，药物研发中心一方面以研究院相关科研单位为依托，鼓励科研创新，保证了创新性项目的来源；另一方面，采用公司化高效的项目管理模式，保证了在研项目的及时决判或快速推进。目前，通过自主培养及引进等多种渠道，药物研发中心已经形成了一支具有较强新药基础研究和开发研究能力的优秀团队，现有职工60人，其中首席科学家1人、高级职称者4人、中级职称者19人、初级职称者36人。
近年来，随着我国医疗卫生体制改革的不断深入，我国的医药市场也在不断扩大，这将是我国创新药物发展的大好机遇。那么，如何抓住机遇实现我国新药的快速研发，是制药企业、科研机构所面临的最大问题。药物研发中心自成立以来，短短三年时间已经在推进药物研发，实现产业化研究道路上，探索出了一条自主创新的发展模式。
特色平台 服务新药研发
药物研发中心现已形成了一支由药物化学、生物化学、药代动力学等多学科组成的层次分明、结构合理、年富力强的药物研发团队。为确保药物研发的顺利进行，药物研发中心自成立以来便构建了多个针对新药研发的关键技术平台，包括药物化学、生物化学、高通量筛选、药代动力学、结构生物学、生物标记物和生物治疗等研究平台。这些平台均由具有丰富药物研发经验的资深专家领导，自成立以来已取得了一系列显著成绩。
以结构生物学研究平台为例，该平台的主要功能是为多个药物研发项目提供靶标确认、先导化合物设计和先导化合物优化等方面的支持，以及在蛋白质表达、蛋白质结晶、高通量虚拟筛选和计算机辅助药物设计等方面为药物研发中心提供支持。目前结构生物学团队已成功构建了大肠杆菌表达系统、杆状病毒/昆虫细胞表达系统。2011年，该团队又新建成一个系统峰值达1.2T flops、内存和磁盘容量分别达到192G和10TB的超算中心，为今后开展高通量虚拟筛选和生物大分子模拟等对计算能力要求较高的工作提供了有力保障。
药物研发中心拥有配备有EnVision高通量多标记微孔板检测仪、TECAN全自动化液体处理工作站以及Echo微量液体超声转移系统等高通量药物筛选自动化高端精密仪器的高通量筛选平台，每天能进行上万次药物筛选反应。截至目前，高通量筛选团队已成功建立了肿瘤、糖尿病、炎症等相关疾病65个药物靶标的分子和细胞水平的药物筛选模型，以及5种早期药物毒性评估的细胞色素P450分子模型，并用3000多个化合物对这些药物靶标进行了筛选试验，得到了数百个极具潜力的药物先导化合物。同时还初步建立了生物芯片筛选平台，已完成30个小鼠样品120细胞因子的检测，接下来将会为广州市及华南地区的医药院校、研究所以及制药公司提供药物筛选和技术培训服务。
药物研发中心还拥有一个以建立国际一流的药物临床前研究和评价的实验室为目标的药代动力学研究平台，主要负责国家和地方创新药物、科技攻关的临床前研究。平台自2004年成立以来先后承担了“系统化药物动力学和毒性早期预测体系的建立”、“食蟹猴体内/体外筛选、评价体系的开发与应用”等课题研究，申请1项发明专利。目前，实验室具有完善的SOP（标准作业程序），以及开展临床前药物代谢研究所需的模型和方法，已为研究院提供了多个化合物的PK实验服务。
此外，药物研发中心还设有：生物标记物平台，目前正在研制为快速检测血浆中的上千种蛋白而设计的生物芯片；药物化学平台，目前已合成了数百个针对危害人类身体健康的肿瘤、老年痴呆等重大疾病的专有活性化合物；生物治疗平台，为便于生物大分子药物的研发于2011年成立，目前主要开展蛋白药物的开发和基因敲除的研究与转基因平台的建设。
优质项目 推进产业化
经过三年多的发展，药物研发中心已经产生了一批重要的科研成果，包括一系列具有自主知识产权并具有可持续发展前景的项目，比如治疗白血病的口服蛋白激酶抑制剂、老年痴呆症药物、炎症药物和传染性疾病药物等项目。
其中，治疗抗药性白血病新药研发项目的目的是开发出能够有效克服格列卫临床耐药的新型抗白血病药物，这也是当今肿瘤医药学的重要课题之一。值得高兴的是，经过层层分析和实验，课题组关于此方面的研究已经进展到了候选化合物阶段，并有望在2012年申请临床前实验。同时，研究还发现化合物GZD824具有很好的成药性和开发前景，被确定为具有完全自主知识产权的新型抗白血病1.1类新药候选物。
此外，在治疗老年痴呆症的药物研究和开发方面，研发中心课题组发现了一系列新型化合物，在神经炎症细胞筛选中比Minozac的活性高出上千倍，在多种临床前老年痴呆症动物模型的实验中表现出良好效果。目前这些化合物已进入临床前研究阶段，预计在2012年申请临床批文。此外，药物研发中心的其他项目也处于先导化合物优化阶段，其中治疗炎症的药物项目2012年将力争进行候选化合物的确定，并在2013年进入临床前研究。
近年� 2010年药物研发中心成立了广州吉思达生物技术和广州爱格生物医药技术两家子公司，目的在于集中力量推进候选化合物的临床实验研究，分担药物研发中心负担以及通过人员雇佣和地方投资促进广州地区的经济发展。
本草研究的特点是依托历史遗留下来的传统药学资料进行研究，或曰是钻故纸堆的一门学问。这样的研究也能创新吗？当然能，“温故而知新”。本草研究中的创新，其成果与临床、实验研究有所不同，但判断创新的标准大抵相同。研究领域的扩展、研究方法的更新、研究角度的变换、研究深度的掘进、研究层次的提高、新史料的发掘、新理论新观点的提出，等等，只要以科学的态度进行研究，发前人之未发，都可以称得上创新。
本文之所以提出本草研究的创新问题，是因为目前已经出现了研究肤浅和低水平重复的现象。造成这些现象产生的原因，有的是由于掌握的信息不够全面和及时，也有的是属于学风问题。社会 上急功近利的浮躁风气也不可避免地渗透到本草研究中来。以下拟从本草研究的几个方面作一探 讨。
一、本草文献研究
本世纪在本草文献（准确他说是本草专著）难芯糠矫娉晒？橙弧U夥矫孀钪匾？慕？故潜静莸哪柯佳а芯俊A??帷断执姹静菔槁肌贰⑸兄揪？取独？幸┪南拙？罚？约白罱？霭娴摹度？幸酵际榱？夏柯肌返仁椋？旧贤瓿闪酥泄？诘乇静葑ㄖ?哪柯佳У鞑椤？
在本草专著的研究方面，本世纪研究得比较深入的有《神农本草经》、《新修本草》、《证类本草》、 《本草纲目》、《本草品汇精要）、《植物名实图考》等主要本草。所谓深入，是指对其成书、内容及版本都有过细的研究，尤其是近20年，这方面的进展非常迅 速。过去一些研究较少的本草，在这段时间内有了不同程度的研究进展， 如《绍兴本草》、《履巉岩本草》、《宝庆本草折衷》、《本草原始》、《滇南本草》等。在已有研究的本草专著中，绝大多数为明以前的本草，尤其是宋代及其以 前的本草研究得比较多。伴随宋以前本草文献研究的深入，其辑佚工作取得了巨大的成就。《神农本草经辑注》所取得的巨大成功，为缕清我国本草文献发展的 源头作出了贡献。尚志钧先生在宋以前本草的辑佚方面做出了巨大的贡献。可以说，由于本草学者的努力，南宋以前的亡佚本草几乎全都有辑佚本。随着印刷技术的 进步，许多明清稀见的本草著作也陆续影印或校点出版。正在进行中的《中国本草全书》更是志影印全部1949年以前药学文献。而进行中的《中华大典·医药卫 生典、药学分典》如果能编辑成功，也将把古代本草文献的主要内容分类纂集于一书，这些进展为当今发掘中药宝库铺垫了道路。
但是，我们也必须看到，在大量以探讨医药成就为主旨的本草文献（主要是《本草纲目》）研究论文中，有新见解的越来越少。我们不是不需要这方面的论 文，60年代初期以及80年代前期，的确涌现了许多高质量的探讨《本草纲目》对医药乃至整个古代科技的论文，但此后的有关论文数量剧增， 质量却每况愈下。辗转抄录、选题琐屑、把书中反映的历代医药成就全部不切实际地归于李时珍等现象极为严重。《本草纲目》似乎成了撰写论文以谋晋升或参加会 议等的捷径。
必须直言的是，研究本草著作的文献学内容（目录、版本、辑佚等）需要良好的获取第一手资料 的条件，并非人人都能涉足并取得成就的。加之国内现存本草专著的研究已经比较广泛，并有一定的深度，因此这方面发展的空间已经比较狭窄。围着几部重要本草 变看法子为之粉饰颂德，或反复讨论前人已有定论的内容，或纠缠一些目前条件不可能定论的议题（除非有出土的或新发掘的资料），我个
当然，这并不是说本草文献的研究已经到头。事实上百年之间，我们还只不过是围着中国内地所存的汉文本草专著打转转。即便如此，有些本草我们的研究还 很肤浅（如《滇南本草》多种本子究竟那一种能算是兰茂所处时代的作品？传世的《绍兴本草》抄本有没有一个祖本？等等），国内不有可能出现或出上新的本草专 著，流散海外的本草著作也有不为我们所知者。最近从日本接引回归的《药性会元》、《药性要略大全》等本草，国内学者过去就从不知其底里。原以为失传已久的 墨西哥传教士石铎碌（石振锋）所著的《本草补》，最近笔者才从国外获得了它的影印件。这说明本草书志的研究尚未完结。马继兴先生目前正在进行的世界中医药 联合目录研究课题将把本草文献的调查推向深入，这就是一件具有创新意义的工作。此外，非本草专者的医书，乃至非医书中蕴藏着大量未被本草专著收录的药物资 料，这些资料的调查、汇纂和整理，是本草文献研究者未来的用武之地。 厚古薄今是过去医药历史研究的普遍现象，近现代本草文献还有待整理研究。少数民族药学文献至今罕有报道。和中国本草一脉相承的日本、朝鲜本草也很少有中国 学者问津。因此，未来本草文献研究不应该故步自封，开拓新领域是创新的重要体现。
二、药物品种的本草考证
在药物品种的本草考证方面，本世纪所取得的成就最为辉煌。这一工作延续的时间很长，早期中外动、植、矿物分类学家根据我国古本草或民间沿袭的名称来 确定某一物的中文名。尽管在这一 过程中也包含着本草考证，但前辈并没有将其依据专门记录下来。本世纪上半叶，赵燏黄、黄胜白。 钟观光等前辈学者把现代植物分类和中国本草知识相结合，有针对性地对本草药物进行考证，确定其分类学地位，从而开创了我国药物品种本草考证之先河。日本的 冈� 前辈们荜路蓝缕，确定了本草中大量的药物名称。近50年来，围绕中药品种进行的研究和资源调查从来就没有停 止过（包括“文革”期间），并取得了巨大的成就。这些成就反映在为数众多的动植物志、中药志、《药材学》、《生药学》及《药典》等书籍中。国家药典收入的 中药，首先必须确定品种。一批药学界前辈把所掌握的现代分类知识与传统本草相结合，使中药品种考证工作不断深化，由此也积淀了丰富的本草考证经验，总结了 一些本草考证的方法。楼之岑、谢宗万、 徐国均等许多前辈为此付出了毕生的精力。除大量的药物品种本草考证论文之外，集中反映这方面成就的专著当数谢宗万先生的《中药材品种论述》（上册于 1964年出版）。该书以中药混淆品种为研究对象，这一选题本身就具有创新性。中药混淆品种的产生是一种历史现象，这就要求作者除具备现代科学知识之外， 必须精通古代本草的内容。谢先生正是把植物分类、实地考察和传统本草考证相结合，在药物混淆品种本草考证方面独占鳌头。80年代初，为了使本草考证更上一 层楼，谢先生又参加了西学中班，补充了中医临床知识这一课，使本草考证更贴合中医用药实际。正因为谢先生的知识结构的完善，使得他在80年代出版的《中药 材品种论述》（中）以及后来修订萹的上册内容更为充实。“本草考证”在书中正式作为一个专项。许多具有创新意义的考证结果直接保证了中药用药品种的准确。 然而谢先生并没有从此停步，他90年代又辟蹊径，将其多年的药物品种本草考证经验上升为理论，连续出版了《中药品种理论研究》、《中药品种新理论的研究》 等书籍和论文，使这一研究由散在的经验变得有规律可寻。这一理论的产生本身就是创新，其意义远胜过零散的药物本草考证。
本文用较多的笔墨介绍谢宗万先生在药物品种本草考证方面的业绩，井无忽视其他专家成就的意思，只是想借用此成功之例，说明要想在本草研究中不断创新，必须注意结合多学科的知识，注 重解决实际问题；并及时将实践上升到理论，为下一轮更深入的研究开辟天地。同时也想说明这样一个问题：创新就不能安于老套路，必须根据各人自身的特点，选择适应自己创新发展的道路。可是近些年来，药物品种的本草考证低水平重复的现象非常严重。在已经发表的 文章中就可以发现许多品种中早已有人考证过的，结论雷同。有些混淆品种中的常识性问题，也有人再次重复前人的劳动。至于平时审稿过程中遇到这样的情况就更 多了。再者，选题基本上集中在植物，而动物、矿物方面的考证文章少而又少，这和本草记载的各类药物比例是不相称的。以矿物药为例，至今专门的论著只有王嘉 荫1956年出版的《本草纲目的矿物史料》。
药物品种的本草考证与本草文献研究有所不同，前者需要有与药物基原考订相关的专业知识 （如动、植、矿物分类，药材鉴别知识等）。也正为如此，散布全国的具有这方面知识的人员都可以利用自己的知识和地利之便，补习一些本草文献查找方面的基础 知识，结合实际工作中遇到的药物品种混淆的实际问题，开展本草考证。至于信息来源，有志于药物品种本草考证的同道，应遵循一般搞科研的基本方法，追踪本学 科最新进展。同时，在选题之前，应该检索一些与之相关的基本工具书和专著。如果《中药大词典》、《中药材品种论述》等书都不看，怎么能保证不做无用功呢？
应该说常用药物混淆品种的本草考证都已经有人做过研究了。除非有新的材料和新的见解，否则最好不要重复选题。对基层药学工作者来说，搞这方面的研究 应该注意扬长避短、从生产实际中发现问题，运用本草考证去解决问题。地区药物品种的本草考证是大有作为的。例如：药物混淆是有地区特征的，有些地区药物品 种混淆历史非常悠久。熟悉本地区用药品种特点，对从事本草考证有着地利之便。我曾经见新疆药学工作者考证当地用的人参品种中，有古代的押不芦，这是很有意 思的事。元代押不芦传人中国内地，蒙上了一层浓厚的神奇色彩。不曾想在丝绸之路的沿途，还有应用此 药的地方。广西有几位年青的药学人员，他们立足于本地用药实际，进行本草考证，提出了一些新的见解，很值得借鉴。一种药物的运用，有时可以沿袭千年。民间 用药习惯有时可能解决文献记载的疑似。在古本草中，至今还有很多药物的基原是不明的。例如宋《本草图经》的外草木类的药物，有很多已成为历史悬案。有些历 史上被认为很有疗效的药物，至今没有人考出其基原。 例如坐拿草，从来到明，医方中都有用者。《本草图经》说：“土人用治打扑所伤，兼壮筋骨、治风痹。 江西此甚易得。后因人用之有效，今颇贵重。”此药有图，江西吉州、安徽滁州是其产地，疗效也很明确，应该说是比较容易考证的。但由于其图形的粗糙，至今未 有能为人信服的考证结果。要解决这个问题，寄希望于该药产地的药学工作者。如能在民间开展深入的考访，寻找到名称、疗效和形容近似的药物，是可能决这一疑 难的。云南药学工作者考订《滇南本草图说》药物基原的成功经验是值得学习的。
古代本草书中，还有很多药物的基原有待考证。《本草图经》、《本草纲目拾遗》、《生草药性备要》等书此类问题最多。在考证时，除本草专著之外，应该 注意充分发挥地方志等乡土文献的作用。 实地考察可以弥补文献记载的缺瞩。此外，药物品种考证不是为考证而考证，这是一个与药物运用和生产紧密相关的问题。从生产实际发现问题，解决问题，就可以 使研究工作充满生命力；从文献到文献，选题必然枯燥而无实际意义，这样的研究是难得有新意的。
三、药物炮制的本草考证
药物炮制是中药学非常具有中医特色的内容。在数千年的发展过程中，中药炮制积累了极为丰富的经验。不同的药物、不同的用途、不同的时代、不同的地区，都会影响到药物炮制方法。处理 这些纷繁的炮制法，使之既有效又经济地 为中医用药服务，光靠实验研究是不够的。我们不可能逐药逐法地去进行验证。更何况传统中药炮制与中医理论密切相关，实验研究并不能解决所有的问题。因此， 本草考证有其独特的意义，它有助于缕清历史上炮制法的源流、种类及其不同的运用，为现掘、验证合理的炮制法提供符合中医用药实际的文献依据。
50年代到“文革”前，收集总结各地炮制经验是当时的主要工作。近二三十年以来，药物炮制的本草研究才真正蓬勃地开展起来。在这一研究中，应该特别 提一下王孝涛先生的业绩。王先生本身是从事炮制研究的，他和谢宗万先生一样，接受过现代科学研究的系统训练，又具备本草考证的深厚功力，80年代他发表的 有关酒制法、地黄炮制法等个案研究，丰富的史料和严谨的考证为此类的研究提供了范本。更重要的是，王先生与许多同仁经过近20年的努力，编成了《历代中药 炮制资料辑要》（1965年完稿，1973年内部印行）。这是一项前无古人的工作。古代虽有少数几本炮制专著，但远不能反映历史上炮制发展的实际。这方面 大量的资料散见于医方书中。汇集这些资料真正是沙里淘金。在当时计划经济体制下，依靠专家的研究激情和行政组织的 推动，集合了众多的专家，低成本甚至是完全无报酬（包括不署名）地完成这个大项目。该书从167种古医方书中摘取药物炮制资料，按引书顺序排列，为此后炮 制的本草考证提供了不可多得的素材。在此基础上，王孝涛等先生又以药物为单元，正式出版了《历代中药炮制法汇典》（1986年），使得药物炮制的本草源流 更加系统。本草考证在炮制研究中的地位由此得以稳固建立。在从事药物炮制实验研究之前，进行与选题有关的本草考证，这已成为一定之规。
近年以药物炮制法沿革为题的文章大量涌现。可是仔细核对其原始资料，不难发现，很多文章的资料并没有超出《历代中药炮制法汇典》的引书范围。罗列史 料，缺乏分析，成为某些类文章的通病。照此下去，必将使药物炮制的本草考证平庸化，成为毫无新意的文献综述（甚至是文献凑合）。本草考证之所以称之为考 证，不是简单地堆砌资料，而是要从生产实际中发现问题，从古代本草资料中缕清其发展脉络，寻求其历史原因，并提出去伪存真的个人见解，这才算是真正的研 究。否则，就会使人看轻了本草考证的意义和作用。
那么，是不是说有了《历代中药炮制法汇典》之类的书籍之后，单味药或单一的炮制法就没有再进行本草考证的必要了呢？否。我们反对的是依据他人已经汇 集的资料，略加组织就当成考证。这样的工作毫无新意，无法为炮制的现代研究提供借鉴。但如果有更丰富的史料，更有说服力的依据，能对某些生产实际问题提供 新的参考，那又另当别论。必须正视的是，《历代中药炮制法汇典》所引用的古医书才167部，而现存的医方书至少也有4000部以上。可以断言，在《历代中 药炮制法汇典》所引史料之外，还有大量的炮制资料未得到发掘，再次广泛地汇集炮制资料是完全有必要的。当然在市场经济的情况下，这一工作有相当的难度。因 为靠个人之力非常困难，而要想发挥专家群体优势，其成本和凝聚力都存在问题。即使有朝一日能把所有古代炮制资料集于一炉，也不等于大功告成。分析这些史 料，需要现代科学和史学、社会学等多方面的知识，才会有比较正确的结论。因此，炮制的本草考证不是没有发展空间，而是需要把研究推向更深更高的层次。
另 一个倾向必须注意的是，以往在炮制的本草考证方面的论著较多，但是对同样具有极为丰富内容的中药传统制剂学的本草考证却显得非常稀少。须知中药的制剂不仅 种类众多，而且至今沿用不替。中成药的发展是和药剂防腐技术进步紧密相关的，但这方面的发展规律并无深入的考察。已故药学史专家朱晟先生生前曾和我讨论过 大蜜丸蜡壳密封技术是什么时候发明的，这个问题到现在还不很清楚。蒸馏技术，还有秋石（性激素）制备等先进技术，均曾在世界医药科技发展史上占有领先的地 位。但在中国，对中药制剂的本草考证在朱晟先生故去后，还没有见到卓有成就的后继之人。在未来的世纪中，亟盼有志于此的青年学者能做出成绩。
四、本草研究的相关问题
以上所谈的是本世纪本草研究最多的三个方面：本草文献、药物品种、炮制方法。但是，这就是 本草研究的全部内容吗？当然不是。药学 一味药物的功效形成，决不是一句“经验所得”能概括得了的。几乎每朝每代，都有自己的热门时髦药，这些药物在历史上走马灯式的“你刚唱罢我 登台”。影响药物使用的种种用药思想，是中药学一个很重要的内容。高晓山先生等的（中药药性论）在药性理论的本草研究方面已经做了很有意义的工作，为以后 更深入广泛地开展此类研究趟出了一条道路。可以预见，药物效用的浮沉隐现历史的研究，将会为当代药学发展提供非常有意义的借鉴。这方面的研究是广大临床医 生可以大显身手的地方。
药物发展过程中不仅品种方面存在着同名异物的问题，同时也存在同物异位（药用部位）的问题。有些药物古今用药的部位是不相同的。笔者曾对龟甲（全 甲）向龟板（下板）演变的历史进行了本草考证，结果证实李时珍所说“（龟甲）古者上下甲皆用之”是完全正确的。现代实验研究也支持龟上下甲可以同等入药， 因此，从1990年开始，《药典》将久已废弃的龟上甲重新作为药物；龟甲又恢复了其历史的真实面目。类似这样的例子决不只是龟甲一味，还有待更多的学者从 用药实际出发，将药物同物异位的种类加以梳理研究。
在药物品种、炮制、效用、入药部位、用药分量等方面，同样尊崇《本草经》和张仲景用药的日本、朝鲜，却有很多与中国不一样的地方。例如茵陈蒿，中国 讲究的是“正月茵陈二月蒿，三月茵陈当柴烧”，即使用幼嫩的苗，而日本却使用结了果实的老蒿。是什么历史原因造成其中的许多差异呢？ 这就是中外用药比较的本草研究课题。尽管已有许多学者注意到这一现象，但系统深入的调查和考证尚未开展起来。
道地药材的研究也是适用本草考证的重要方面。近年来，这一研究受到了重视，被列为重大课题进行攻关，有关的专著也已出版。道地药材是在历史发展过程 中形成的，既有经验的总结，也有 社会因素的促成。各道地药材产区的药学人员如果也能参与到这一研究，利用地利调查乡上史料、民间口传，可望使这一研究更加深入。
药物的栽培驯养在我国已有非常悠久的历史，但这方面的本草研究一般不受人重视。可是，就本人所知，栽培菌类植物茯苓至少在南宋已经开始，其方法与现 代相差无几。此外，我国唐代就有 驯麝取香的先例，北宋就开始淡水养珠，南宋就有人工牛黄……这些研究的意义并不在于和外国人争发明权，而是有可能为当今中医药发展提供直接的启示。人们熟 知的浙八味、四大怀药等，可是又有谁肯下工夫将其栽培发展历史流理清楚呢？
还有，导致中国犀牛灭绝的原因之一是中医将此物作药，并赋予其神奇的色彩。历史上被中医用作药物的某些动、植物，乃至动物化石，已遭灭顶或行将灭顶 之灾。犀牛已从中国绝迹，老虎、羚羊、穿山甲、野生人参、某些稀有的龟，都已岌岌乎危哉。现在我国政府已经注意到动植物保护的问题，但是，如果有人能运用 本草考证的方法，全面探讨一下属于濒危动植物的药用历史，也许会引人深思。
关键词：生物医药；联合研究院；建设方案；天津
中图分类号：F127 文献标识码：A 文章编号：1001-828X（2012）01-0-02
21世纪，生物技术将成为改变未来工业和经济格局的重要技术之一，生物技术与医药技术的加速融合已� 生物医药引领的新的技术革命正在形成，生物医药经济正在成为网络经济之后的又一个经济增长点，许多国家都把生物医药产业作为重要经济增长点大力加以培育和扶持，生物医药产业作为生物技术产业中最重要的领域之一，是我国发展生物产业的重要突破口，建设国家生物医药国际创新园(以下简称国际创新园)将能够形成新的医药产业基础，有力带动当地经济发展，成为地区经济发展的支柱，并对全国生物医药产业发展起到重要的引领作用。
国际生物医药联合研究院将形成一批优质创新研究成果，成为优秀人才集聚和培养中心、国际合作的桥梁以及生物医药技术研发的领航区和标志区，成为天津乃至环渤海地区生物医药产业的创新源头，成为国内领先、世界知名的生物医药创新基地，引领和带动环渤海地区乃至全国生物医药产业的跨越式发展。
一、意义和必要性
1.生物医药产业已� 生命科学和生物技术的研究与开发已� 据不完全统计，生命科学研究占全世界自然科学的总研究经费的65%以上。全世界每年发表的研究论文为140－150万篇，连续多年来，涉及生命科学的论文数量占到了15－20％；生物技术专利占世界专利总数近30%，并有不断上升的趋势。生命科学和生物技术的发展，正在推动新的科技革命，加速了新科学、新知识的产生和发展。
2.越来越多的海外留学人员回国就业的愿望日益迫切
随着我国经济社会的快速发展，以及支持创新的各类政策的出台，正在吸引越来越多的海外学子加快回国步伐。自1978年至今，我国共有90余万留学生在海外求学，分布在世界上一百多个国家和地区，其数量之多，规模之大，分布之广，是史无前例的。目前在美国等发达国家的大学、研究机构、制药企业中从事生物医药研究、开发、生产的华人科学家和企业家，在学术上颇有成就，正在成为令当地业界刮目相看的新兴力量。近两年来，一批高水平的留学人员纷纷回到中国创业，给我国生物医药产业带来了先进的技术和勃勃生机，正在带动一批新的回国潮，仅美国SABPA(美中生物技术与制药协会)和CBA(华人生物医药协会)就有100多位留学人员表示了回国创业的愿望。
3.发展民族生物医药产业已迫在眉睫
我国药物前期研究的费用仅是发达国家的30－40％，动物试验及临床试验经费仅为发达国家的10－20％，加之我国具有良好的投资环境、巨大的市场和稳定的社会环境，越来越受到国际社会关注。随着我国市场对外开放的逐步深入，国外发达国家的制药公司纷纷通过向我国直接出口药品、独资办厂、合资控股等多种方式，“进军”我国医药市场。目前，全世界排行前十位的制药公司已全部进入中国市场，排名前25位的制药企业中有15家在中国设有办事处机构，目前有大批国外企业正考虑进入中国市场，将有力推动我国医药生物技术和产业的快速发展。
4.滨海新区发展生物医药产业特色优势日趋明显
目前，生物技术和现代医药产业也已� 天津开发区吸纳了生物医药企业70余家，汇聚了葛兰素史克、诺维信、中新药业等一大批重点企业，涉及蛋白质工程药物、缓控释药物、生物可降解材料等多个领先领域，且每年以高达30%的速度增长。保税区也与中国科学院微生物研究所联合建设天津工业生物技术研发基地，计划将建设先进的生物能源、生物材料、生物基化学品以及保健医药研发技术体系，形成40个PI团队和200至300人的研发队伍，成为我国工业生物技术研究开发、成果孵化转化及引进技术再创新的实施平台。
在滨海新区国际创新园内构建天津国际生物医药联合研究院，既有基础，又有条件，符合世界产业发展的大势，也符合国家发展生物医药经济、加速滨海新区开发开放的总要求，是滨海新区培育新的经济增长点，增强区域竞争力和影响力的有效途径，更是天津加快科技创新步伐的一项重要举措。
二、总体思路与功能定位
1.总体思路
联合研究院建设将以科学发展观和构建和谐社会为指导，认真贯彻“自主创新、重点跨越、支撑发展、引领未来”的科技发展指导方针，紧紧抓住滨海新区成为全国综合配套改革试验区的重大机遇，以高标准规划、高层次定位、高水平建设、高质量运行为准则，采用科技部和天津市共建，中科院、卫生部等有关部门参与合作建设的模式，建设一流的基础设施环境，打造务实的公共技术研发平台，营造良好的政策、生活环境，不断创新管理体制和机制，尽快联合、吸引和聚集一批研发机构、科研项目和领军人才，显著提升天津生物医药自主创新能力和水平，带动国内生物医药产业迅速发展。现阶段要着力实现四个重大突破：
全力突破约束我国生物医药产业发展的重大技术瓶颈。瞄准国内外生物医药产业竞争的热点，攻克一批具有全局性、带动性的关键共性技术和核心技术，开发一批世界先进水平的自主产品，引领产业的跨越式发展。
全力突破制约生物医药产业持续创新能力的薄弱环节。瞄准国家生物医药产业发展的战略需求，超前部署前沿技术开发和基础研究，实现从技术突破的单一目标向提高产业持续创新能力的综合目标转变，夯实产业创新基础。
全力突破羁绊自主创新的体制和机制。以制度创新作为推动生物医药技术创新的重要杠杆，充分发挥市场配置资源的基础性作用，广泛调动各方面积极性，通过体制和机制创新实现生物医药技术研发的大开放与大联合。
全力突破阻碍创新创业的政策束缚。以滨海新区作为全国综合配套改革试验区为契机，加大力度制定和实施推动生物医药产业发展的政策措施，以政策优势聚集世界一流的创新型人才、项目、研发机构和企业技术中心。
2.功能定位
联合研究院作为国家生物医药国际创新园研发区的核心部分，聚集国内外高水平人才、技术、项目，成为国家生物医药国际创新园的创新源头和对外交流的窗口；为创业人才和中小型企业提供高质量、高效率的技术支持，带动国家生物医药国际创新园成为国际一流水平生物医药产业聚集区；引领环渤海地区乃至全国生物医药产业实现跨越式发展和产业的升级换代。
三、公共技术研发平台建设
以高质量的创新药物中下游研发为切入点，建立符合国际标准的临床前研究技术体系、临床研究技术体系、中试放大技术体系及中介与信息服务体系，着重解决药物设计技术、药物筛选及相关技术、药效学评价、药物代谢动力学、药物新剂型、药物安全评价等研究领域的关键技术，为新药的研发提供从基础的药物研发(R&D)、临床前研究(pre-clinical)、临床研究(clinical study)、以及到药品申报等各个环节的共性技术支撑。
图1 联合研究院支撑体系构建示意图
其中，药物安全评价平台以天津药物研究院为依托，已经立项建设“天津市新药安全评价研究中心”，医药信息服务与共享平台等拟重新整合资源后进行实体化运作。中试放大技术中心中包括“生物技术药物中试平台”、“药物制剂中试平台”、“化学合成药中试平台”。因天津市相关企业已建有具备国际化水准的“中药提取、分离纯化中试平台”以及“工业发酵中试及生产试验公共平台”，故本方案中暂不涉及相关内容。
四、组织机构设置及职责
联合研究院将积极联合国内重点研究院所，联合海内外创新研发团队，与国际接轨，参照知名跨国医药集团研发中心的模式，结合中国国情和天津实际，实行理事会领导下的院长负责制。具体构成如图所示。
图2 联合研究院组织机构图
五、运行和管理模式
1.人员及项目的管理
研究院面向国内外公开引进筛选优秀人才、项目等进院从事研发。研究院为进院的人才、项目提供使用公共技术研发平台、享受园区优惠政策并依据具体实际给予前期资金支持。符合条件的优秀人才可受聘为南开大学的兼职教授。离开研究院：人才、项目引进采取开放、流动、竞争的机制，当科研项目成功后，可离开研究院进入国际创新园孵化区或生产区，也可依据进院的“合同协议”，离开研究院和国际创新园，将产生的专利成果转让或研究院参股控股企业获取股权收益。若科研项目失败，则退出联合研究院。
2.经费管理及资产管理
联合研究院前期建设和运行费用将由国家及地方财政共同支持。后期运行和拓展经费将采取政府支持为主的多渠道、多元化筹资方式，一部分可通过公开市场竞争获取国家相关科技计划支持以及企业、社会征集的研发项目投入，另一部分可从研究院成熟技术项目的转让收益、以项目参股的投资收益适当提取。
随着医学领域的快速发展，医学的侧重点也由治疗转向健康和养生。中药复方的成分为天然中药，需要根据药方进行配伍。其在疾病治疗过程中，能够将机体看作是一个整体，结合药物功能性，借助多样化的方式开展综合性的调节治疗，不仅能够治疗由错误生活习惯所致的疾病，同时还能够起到养生保健的作用。然而从另一个角度来看，中药相对复杂，存在一定的稳定性和安全性的问题，限制着中药的大规模运用。所以要开展中药现代化研究工作，对中药复方药物进行进一步的创新研制，提高药物的疗效、药性及安全性，推动中药现代化的发展进程，迎合医学模式的发展趋势。
我国中药安全性现状
从1990年开始，我国就投入到有关中药安全性的研究中，广大学者们针对中药所引发的不良反应也开展了分析。结合相关数据调查显示，中药所致不良反应事例呈现逐年增多的趋势，这就迫切的需要提高中药安全性。在中药应用范围不断扩大的过程中，国际对安全性问题的重视度越来越高，到2016年为止，据WHO所统计的中药不良反应事件约为一万多例。
针对中成药所导致的不良反应报告来看，导致不良反应的关键成分就是中成药，其中占据很大比例的即为中药注射剂。部分学者针对391例中药不良反应患者进行了研究，由注射剂、内服中成药、内服草药和外用中药所引发的不良反应患者分别为301例、82例、6例和2例，所占比例依次为77%、21%、1.5%和0.5%。也有研究人员分析了九十年代的文献资料，发现中药不良反应病例数是1293例，其中720例（55.7%）为注射剂。在中药的毒副作用下，出现不良反应的报告数量逐渐增加，所以当前医学工作者的主要职责就是提高中药的安全性。
中药现代化与中药安全性的关系
使中药的给药方式更加现代化是中药现代化的根本所在，药效长、疗效高和治疗速度快是现代中药的主要特征，同时还要做到毒副作用小、剂量小，并方便患者携带及服用，能够进行便利化的存储。现代中药迎合了国际市场的发展需求，通过对产品的创新可以进一步扩大市场销售量。但是鉴于中药注射剂是引发中药副作用的关键，所以研制的现代中药也要重点对这一问题进行处理。中药现代化、中药现代化产物二者看似相互冲突，看似在中药现代化发展的过程中，会引发更多的现代化中药产物不良反应状况，这就必然会制约中药现代化的进一步发展。但是中药注射剂所致的不良反应存在繁琐的原因，包括主观、客观等要素，例如：临床工作人员操作错误、药物自身问题等。
所以，中药注射剂并非引发现代中药安全问题的唯一缘由，仅根据这一方面对中药注射剂甚至现代中药持否定的态度是不对的。当前在中药现代化研究领域，主要职责就是解决中药安全性问题，政府及相关机构必须要针对中药的安全性开展深入探究。降低中药不良反应事件发生频率的关键对策就是促进中药现代化发展，这就要求强化对中药安全性的分析和研究，推进中药的现代化发展，从根本上杜绝安全问题的出现，研制出真正意义上的现代中药产品。
建立适宜现代中药研究的中药标准
目前，标准化成为中药研究领域的一大核心技术问题，因为各类天然中草药所生长的地理及气候环境、收获季节、加工方式和用药方法等存在很大的差异，因此就导致中草药不同成分含量也各不相同，也就不能确保厂商所生产的中药产品的质量完全相同，必然存在一定的质量稳定性问题。在处理这一中药质量问题的过程中，因为中药产品的原材料是中药材，所以要从根源上对中药材进行标准化的控制，从而使中药产品的质量得到保障，为现代中药研究奠定坚实的基础。中药标准化成为决定中药现代化的关键所在，而在中药标准化方面，国内众多中药厂商均结合自身所营销的产品，参考规范化种植操作规程开展规模化、规范化的原料药材种植工作。而对于中药标准化的研究课题，部分研究学者基于差异化的角度，进行了基础、深入性的探究，其中以肖小河为代表的一些学者就在生物效价检测、道地药材基础上，研制出一种新型的中药质量控制、评价模式，对当前质量控制及评价指标进行了进一步的健全。
关键词：深层过滤；生物制药；研究进展
生物药物是指利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断疾病的药品。
1. 过滤
过滤分为表面过滤和深层过滤，两者的作用机理不同。
表面过滤表面过滤是通过滤材表面对颗粒的捕捉来实现过滤功能，那么就需要统一的布置上下滤材的孔径。其中，滤网、薄膜等是非常有代表性的表面滤材。结合表面过滤理论我们可以得知，过滤介质在对流体中的固体颗粒杂质进行拦截时，依靠的主要是孔径的大小，这样滤材的表面就会停留以及堆积一些料液中的悬浮杂质颗粒[1，2]。
深层过滤一般来说，都是由纤维构成滤材，过滤介质空隙形成的通道往往都十分的曲折和细长，介质内部的空隙要大于被过滤的度上
杂质颗粒，这样滤材就会在纵向深度中捕捉颗粒。要知道，并不是在
介质的外表面发生过滤作用，而是在介质的全部空隙体内发生。在
热运动和流体的动力作用下，通道壁面会流一些料液中的细小杂质颗粒，静电吸附以及表面张力会截留这些杂质颗粒[3-5]。近些年来，随着膜技术的不断发展，目前很多的企业和研究机构都研究出来了高性能过滤膜，这种过滤膜具有很强的深层过滤性能。
2.深层过滤的应用
在生物制药工艺中，企业对于过滤介质的精度有着十分高的要求，那 但是，采用这种方式存在着一些弊端，如果过滤介质有着较高的密度，在过滤过程中，过滤介质就会有较大的压差，降低流速，这样过滤性能就会受到影响，如果介质没有很高的强度，还会出现一些其他的现象，比如滤材击穿等，这样就无法保证下游流体的质量。
基因重组和单克隆抗体是现代生物制药的两大成就，依赖它们，已获得一些用传统方法不能获得的、优良的诊断和治疗疾病的药物，比如胰岛素、生长激素、干扰素、疫苗等。从重组微生物或动物细胞培养液中提取药物比传统产品困难得多，首先在培养液中有效成分的含量很低，但杂质含量却很高。因此，深层过滤去除杂质、内毒素显得尤为重要，深层过滤能够有效去除杂质，提高有效成分含量[10]。
随着膜质量的改进和膜装置性能的改善，在生物制药中下游加工的各个阶段，将会越来越多地使用深层过滤技术。例如，单抗药物开发过程中，利用微滤进行发酵液的初步过滤，利用分离层析去除特定杂质，利用超滤去除蛋白质杂质和色素，利用反渗透进行浓缩，利用色谱进行分离纯化，最终制得成品，成品纯度达到97%以上。
下面以超�
膜分离过程是根据被分离物质的大小来进行的，超滤是最常用的膜分离过程，它借助于超滤膜对溶质在分子水平上进行物理筛分。在工业规模的生产中，膜过滤装置由膜组件构成，密度可达每立方米数百到上万平方米。为了满足不同的生产能力的要求，可使用几个甚至几十个膜组件。膜组件大致有四种形式，分别为管式、中空纤维式、螺旋卷绕式和平板式，不同的形式适合制备不同的产品[11]。
超滤技术具有以下几点优越性：
（1）操作过程不需要热处理，故对热敏感物质是安全的，特别是生物药物。
（2）没有相变化，能耗低。
（3）浓缩和纯化可以同时完成。
（4）分离过程不需要加入化学试剂。
（5）设备和工艺较其他分离纯化方法简单，且生产效果高。
生物药物都是大分子药物，例如酶的分子量在20000-200000之间，因此可以使用MWC10000的膜进行浓缩和去除低分子量的杂质，收率可达到95%以上。
超滤可用于蛋白质物质的浓缩和精制，多糖类物质的精制等。
下面介绍膜色谱分离生物大分子纯化的应用实例：
（1）血浆制品的分离 使用CM250型弱阳离子交换色谱对人血浆进行分离，人血浆中的几种主要蛋白质全部得到分离，蛋白质的总回收率达90%以上。
（2）单克隆抗体的纯化 使用CM250型径向弱阳离子交换柱，成功地纯化了阿达木单克隆抗体。
（3）IGase酶的分离纯化 IGase酶具有治疗口腔疾病功能的一种酶，利用DEAE型径向膜色谱柱进行分离纯化，纯化过程的定性定量及条件优化乃至工业放大生产都非常方便、实用。
（4）人尿激肽释放酶的分离纯化 组织激肽释放酶在生理上具有维持局部血压，稳定血液畅通，参与水和电解质平衡的调节作用，现在国外正用此酶进行高血压基因疗法的研究。由于QAE离子交换色谱技术的应用，省去了盐析和高速冷冻离心步骤，大大节省了时间，证明径向离子交换色谱柱不仅具有分离纯化的功能，同时还具有浓缩的能力[12]。
高效分析膜色谱是对生物活性大分子进行快速成分分析和定量的一种可行的方法，利用这种方法采用不同配基，可在不同条件下对各种生物活性大分子进行定量分析及样品制备，具有速度快、易于定量、非特异性吸附低、柱压低、成本低以及柱体积小等优点。这种分析生物大分子的方法有着极好的应用前景。美国Millipore公司20世纪90年代初期推出了可与高效液相色谱仪器配套使用的分析型离子交换膜色谱柱，主要用于生物大分子的快速分离分析。
生物药物制备工艺中，不同分子量的物质的分离纯化往往使用不同的深层过滤技术。例如，蛋白质分子的形状各异，有细长如纤维状、有些则密实如球形，分子量则从6KD左右至几千KD不等，利用这些差别采用凝胶柱和超滤进行分离；又如，组成蛋白质的某些氨基酸残基侧链基团含有各种可解离的基团，如谷氨酸和天冬氨酸含有羧基，赖氨酸含有氨基，组氨酸含有咪唑基，精氨酸含有胍基酪氨酸含有酚基，色氨酸含有吲哚基等，这些基团数量和分布各异，使得不同的蛋白质表面的带电情况不尽相同，因此可以采用离子交换柱进行深层过滤纯化；又如，利用蛋白质是专一生物功能的物质，通过与其他生物大分子或小分子物质相互结合而发挥功能，可以使用亲和层析进行深层过滤与纯化；又如，利用蛋白质的疏水性不同，疏水相互作用色谱柱进行分离纯化[13]。
3.展望
目前看，膜分离过程可与亲和配基集合，形成了亲和膜分离过程，离心分离与膜分离过程相结合，形成了膜离心分离过程等。这类技术，具有选择性好、分离效率高、节约能耗等特点，是今后深层过滤发展方向。
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1网络药理学的概况
在过去的10多年中，新药研发的失败率不断增高，面临困境［6］，这不是技术问题，而是哲学问题，与疾病相关单靶点高选择性药物设计的主导思想是同时发生的。随着现代生命科学技术的发展，人类对疾病的生物学本质认识不断深化，西方医药界逐渐认识到多基因、多环境因素及其相互作用引起的复杂性疾病。2007年，AndrewLHopkins提出了网络药理学，将成为新药研发领域里新的发展方向［7-8］。网络药理学是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上建立起来的，它是在生物网络中各生物实体(疾病、表型、基因、靶标、药物等)相互作用的基础上，通过系统分析方法，观察药物对生物网络的作用和影响，使药物的研发更能针对疾病的实际情况，提高研发成功率。
网络药理学理解复杂的生物系统不仅仅需要实验，同样也需要计算方式的支撑。计算方法能够使网络药理学在复杂生物相互作用网络中获取整体、机制性信息，并能够发现新药靶标以及特效药的组合。尽管在网络药理学中的计算方法还处于实用建模和理论探索阶段，但是它已经为制药业面临的关键科学问题提供了一个很好的基础。网络药理学概念出现比较晚，但是其内涵已经在药理学实际应用中出现，作者概括了药物靶标识别、疾病关联基因发现等方面的研究，总结其方法主要有5个类型的计算方法：网络拓扑分析、靶标准则分析、分类分析、聚类分析和回归模型分析。
网络药理学采用文本数据挖掘(textmining)、知识发现(knowledgediscoveryofdatabase，KDD)、网络分析(networka-nalysis)等技术探索生物实体之间潜在的未被发现的关系，如构建疾病靶标的二部图网络，其中节(顶)点(vertex)代表疾病或靶标，边(edge)代表节点间的相互作用关系，即若2个节点以边相连，则其具有某种特定的关系，反之，则认为无相互作用或潜在未被发现关系。这种靶标网络体系具有评价疾病的发生发展状态，药物对疾病靶标网络的干预与影响预测等功能。网络药理学多以生物学数据库为处理对象，如在蛋白质相关的HPRD［9］，BIND［10-11］，DIP［12］等；与遗传、性状及其基因相关的OMIM［13］;药物研发方面的DrugBank［14］。
网络药理学采用这些生物学数据库，能够从系统生物学角度，理解“疾病表型-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过计算分析方法，来观察药物对病理网络的干预与影响，使研发的新药更接近于疾病的实际情况。它对人类疾病的认识具有系统性、动态性以及相互作用等特点，药物干预机体靶点，调节机体平衡，从而达到治疗作用。
2中药网络药理学的概念及其特点
传统中药强调“药有个性之特长，方有合群之妙用”的组合应用形式，重视“君臣佐使，七情合和”的组合效果，中医药被认为是古老又经典的系统生物学［15-16］，开展中药网络药理学的研究能够明确中药的药效物质基础和作用机制，提高中药的研究水平。中药网络药理学既需要借鉴网络药理学的技术和手段，又需要结合中药本身的特点。相比较西药而言，中药具有2个特点：一是中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。二是中药具有多成分综合作用的特点。中药常用的用药形式是方剂，由成百上千个化合物组成。但是，中药大多数是口服制剂，必须经过吸收、分布、代谢、排泄过程，即ADME过程，到达靶标器官、靶组织而发挥作用。有些化学成分在体外药理活性必经强，但是由于生物利用度很低，在体内很难达到有效治疗浓度，有些成分经过肠内菌或者肝脏代谢以代谢产物发挥作用。所以，网络药理学必须与体内ADME过程相结合，才能更好提高中药的研究水平和切合中药的实际情况。
3基于体内ADME过程和网络药理学的中药现代研究思路
中药在中国以及亚洲地区被广泛应用，也引起世界广泛关注。但是，中药研究仍然面临许多困境和问题，其中2个问题最关键：一是药效物质基础不明确，二是药理作用及其作用机制不清楚。两者之间相辅相成，相互促进，只有明确药效物质基础，才能更好的阐释其药理作用及其作用机制，只有明确药理作用才能更好的辨识有效成分。作为中药的药效成分应该具有2个方面的属性：一是具有药理作用或者与药理作用相关联；二是该成分在体内具有适宜的药代动力学特征。网络药理学与体内ADME过程相结合对开展中药药效物质基础及其作用机制是一条确实可行的途径，其研究思路见图1。中医药最常用的用药形式是方剂，由君、臣、佐、使组成，是十分复杂的化学体系，通过化学分离、分析的方法研究中药方剂的化学成分，包括定性、定量分析等，建立方剂的化学成分信息库。20世纪90年代，我国学者王喜军教授认为入血的成分才真正是中药的有效成分，提出“中药血清药物化学”的研究方法［17］，关注中药在体内的移行成分，并迅速得到了广大学者的广泛认可。对于中药方剂，通过高通量的定性、定量分析获得外源性药物本身及其所有代谢产物随时间和空间(各个组织)的动态变化情况，药物及其代谢产物各种代谢途径、方式的信息和药代动力学的各种参数等，研究方剂的体内ADME过程，获得方剂的代谢指纹，明确入血成分(包括原型成分及其代谢产物)以及到达靶器官、靶组织或者靶蛋白的成分，即达靶成分。但是，如果这些成分没有合适的药代动力学特征，例如生物利用度很低，没有达到最低有效浓度，或者消除太快，很快被排泄，对于这些成分很难被认为是有效成分。所以必须进行药代动力学的特征分析，获得具有适宜的药代动力学特征的入血成分和达靶成分(包括原型成分及其代谢产物)即药代标示物(PK-marker，PK-M)［18］。然后，对以生物学医学数据库为处理对象，通过文本数据挖掘、知识发现、网络分析等技术构建与疾病/证候的相关的网络靶标。再次，对药代标示物进行计算机靶标的虚拟筛选，与方剂治疗病症/疾病的网络靶标进行分子对接，评价药代标示物对靶标蛋白的作用位点及其作用力，从而预测方剂对疾病靶标网络的干预与影响等功能，有效阐释方剂的药效物质基础及其作用机制。
4中药ADME研究内容介绍
4.1计算ADME高通量筛选中药是一个十分复杂化学体系，基于体内过程发现中药的有效成分群是一条确实可行的途径，通过计算的方法进行虚拟筛选，进行有效成分群辨识是一个简单快捷的方法之一。药物的药代动力学性质是与其理化性质密切相关的，Lipinski等［20］早在1997年根据化合物的结构及理化性质总结预测药物口服吸收的“五倍律”定律。Ekins等［21］曾在220届美国化学年会的报告中总结了当前应用计算机构建的预测化合物ADME性质的一些模型，其中包括StephenJohnson应用回归树和神经网络方法构建的预测药物血清蛋白结合的模型，WilliamEgan应用统计模式识别方法预测药物的被动小肠吸收，BerndBeck用半经验定量方法构建的预测药物血脑屏障通透性的模型等，但这些方法的一个共同不足就是都是基于化合物的二维结构来预测。从化合物的分子场中相互作用的能量计算出化合物的性质，并将此方法应用于根据化合物的三维(3D)结构计算预测其理化性质及药代动力学性质是一种全新的方法［22］。VolSurf软件就是将从化合物的3D结构图中提取的相关信息，转换成几个容易理解和解释的描述符(参数)，用这些描述符来构建一个用化合物的3D结构解释其生物学行为的多变量预测模型［23］。通过计算进行中药的ADME虚拟高通量筛选，为中药药物代谢物组学研究提供预测，使之研究更有针对性和目的性。
4.2体内过程的试验研究
4.2.1血清和组织药物化学日本学者田代真一基于“人体胃肠道中寄生菌群能够通过水解苷类物质获得能量来源，中药产生生物活性的成分可能是中药经过菌群代谢之后的产物”的想法，提出了“血清药物化学”的概念［24］，我国学者对“中药血清药物化学”进行系统研究。中药血清药物化学正是通过研究中药或复方口服后被吸收入血的各个移行成分，来间接、快速地筛选有活性的药效成分，探明移行成分与传统疗效的相关性，同时对阐明中药及复方的作用机制、生物转化和代谢等过程，以及对药理、毒理的进一步研究有一定的辅助作用［25］。王喜军等［26］对茵陈蒿展开研究，发现其给药血清中主要药源性物质6，7-二甲氧基香豆素，并通过药效学试验发现其具有利胆、抗炎、利尿、降血脂等药效，从而证明其是茵陈蒿的有效成分。中药组织药物化学研究，分析达到靶器官的移行成分，并对了解药物浓度高、蓄积时间长的组织和器官，以及在药效或毒性靶器官的分布等。通过对血清和组织中移行成分与疾病的网络靶标进行分子对接，有利于从网络药理学角度，系统的阐释中药的药效物质基础和作用机制。
4.2.2多成分的药代动力学研究中药药代动力学起步较晚，多成分药代动力学研究一直是中药研究的难点问题之一。靶标分析是中药药物代谢物组学研究的常用方法，尤其是对在中药中大量存在、具有合适的药代动力学特征以及具有与药效相关的药理活性的化学成分，即对药代标示物［19］进行药代动力学研究，对用它们表征复方制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量关系、时效关系，并用数学模型提供药代动力学参数。同时整合药代动力学是中药药代动力学研究方向，整合机制研究是难点，笔者认为以“组效关系”［27］为核心开展整合机制研究将会突破这个难点。通过这些研究，可为药物的初步筛选、剂型设计、质量评估及给药方案的制订提供依据，可合理地指导临床用药，同时药动学研究对复方的组方、药物作用机制及药物相互作用等也可提供基础和依据。
药物重要脏器毒性及其早期预测方法的探讨
浅谈中药专利保护中存在的问题与建议
Beagle犬和食蟹猴血清生化和血液学指标的测
羟基积雪草苷在大鼠肠内吸收的研究
单细胞凝胶电泳分析地黄提取物对仓鼠肺成纤维细胞DNA的损伤作用
螺内酯样品和对照品大鼠长期毒性比较试验
国产和进口银杏叶片中萜类内酯的比较
病理状态对肠寡肽转运体PEPT1活性的调节
国际实验动物评估与认证的程序及意义
中药发酵技术研究进展
人参的抗癌作用及其机制研究进展
长春碱类抗肿瘤药的研究进展
华蟾素注射液治疗肝癌的基础和临床研究进展
浅谈中药不良反应及预防
2010年美国FDA批准过敏性结膜炎治疗药物阿卡他定(Alcaftadine)滴眼液上市
2010年度FDA批准的21种新药
《药物评价研究》杂志投稿须知
刺五加注射液对大鼠长期毒性试验的研究
参麦注射液渗透压和溶血率现状的调查
信息
注射用辅料类过敏反应的非临床评价方法
抗菌药物防细菌耐药突变浓度理论及研究进展
新药生殖毒性试验规范性操作介绍
肾阳虚证动物模型研制进展与中药药效评价的思考
中药肠吸收动力学的研究进展
中药缓控释制剂的研究现状及研发思路
香加皮的化学成分及药理作用研究进展
中药体外抑菌研究的方法学进展
狭窄冠脉致犬心肌缺血模型在清醒与麻醉状态下的比较
骨康宁抗骨质疏松药理研究
识别药物最小有效剂量的逐步方法
何首乌中鞣质对大鼠肝脏生化指标的影响
新癀片皮肤外涂给药抗炎镇痛实验研究
EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则
2009年度FDA批准上市新药回顾榜
《药物评价研究》杂志投稿须知
《药物评价研究》征稿与征订启事
ICH遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则介绍——ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
信息
NG701通过减少CD36mRNA表达抑制泡沫细胞形成
酶联免疫法研究注射用重组人胸腺肽α1的猕猴药动学
大鼠静脉注射康莱特注射液的药动学研究
乳舒片对大鼠乳腺增生及激素分泌的影响
内皮损伤引起血小板沉积测定方法的建立与应用
LC-MS法测定人血浆中人参三醇二琥珀酸酯钠含量的方法学研究
HPLC法测定参茸健脾胶囊中10-羟基-2-癸烯酸
查尔酮类衍生物活性作用的虚拟评价
龙葵碱对小鼠生殖细胞线粒体损伤的研究
白藜芦醇抑制A172脑胶质瘤细胞生长的研究
FDA生物分析方法确证的发展与动态
当归多糖类成分及其药理作用研究进展
骨质疏松症预防与治疗的循证医学研究
β-榄香烯抗肿瘤作用机制研究概况
天南星化学成分与药理作用研究进展
浅谈多环芳烃(PAHs)的研究
美国FDA公布仿制药品申请生物等效性数据资料提交指导原则
2010年版中国药典编制完成药品标准进一步提高
目前的趋势表明，制药企业正在物色数目更少、但规模更大、更加全球化的咨询公司进行临床前期工作。他还宣称，与客户进行内部研发相比，查尔斯•里弗可将药物开发时间缩短3至6个月，实现20%至30%的成本节省。
业界认为，国际药物开发已进入新时期。尽管全球药物市场仍然在金融风暴的阴影笼罩之下，但随着新技术的广泛应用，药物化学研究不断取得进展，以及人类基因组密码破译等因素的影响，世界各国药物开发仍异常活跃，企业新品陆续上市，商家竞争不断加剧。
美国佛罗斯特-沙利文市场咨询公司最近的调查报告说，近10年来制药业在全球获得空前发展，2009年全世界制药业的市场规模约达9500亿美元，比2004年增长50%,其中新兴国家市场的贡献占70%以上。
药物开发外包发展迅速
高科技的日新月异，经济全球化向纵深发展，使制药业难以应付市场需求的千变万化，即使实力雄厚的企业也不例外。为此，早在20世纪80年代初，工业化国家就出现了药物研制开发承包企业。1990年后，药物开发承包快速发展，90年代中期进入高潮。1999-2009年，全世界药品开发承包按药物市场规模累计1500亿美元。尤其是在目前经济危机时期，导致成本压力加剧促使药物研发外包升温。
目前，全世界至少有1600个药物开发承包机构，每家机构的营业额估计达5000万美元。据调查，开发承包贯穿了药物研究与开发的整个领域，这些机构拥有分工细致的专业人才，一般均拥有多项专利，一些较大的承包研究组织往往是跨国机构，甚至还建立了自己的临床部门。
新兴市场国不仅拥有广阔的药物市场，有丰富的药物原料资源，而且拥有数量众多的可供临床药物试验的对象，这些优势吸引越来越多的国外药业巨头将研发活动转移到这些国家。据对美国的调查，美国制药公司平均每个新药的研发成本从1987年的2.31亿美元增长到到2008年的19亿美元。为了降低成本，企业采取的最直接也是最有效的办法就是把部分研发项目转移到中国、印度、俄罗斯等低成本国家，通过研发外包维持企业的竞争力。通常，接受外包的国家其研发成本仅及美国的1/5到1/10,而且科技人才充足。过去10年，美国制药公司的研发经费以每年9.6%的速度增长，2009年超过1100亿美元，而外包出的研发经费以每年17.3%的速度增长，2009年达到250亿美元。
由于研制速度快，成本低，近年来尤其受到大财团的青睐。随着基因技术等高科技手段的普及，以及药品的个性化市场要求，药物开发外包将成为药商开拓市场的难以取代的途径。事实上，即使在充满了市场风险的金融危机期间，许多拥有特长的企业正在积极寻找下一步的投资目标，这种趋势无疑给国内外包研发企业带来了机遇。
事实上，国际医药业外包研究机构已经追随大型制药企业进入了拥有科研专长的低成本地区，例如中国和印度。国际制药业的经验之谈是：从“分子到市场”要花费10年的时间。事实上，这段过程往往要花费16年，而且其间要投入大量金钱，包括在每种药物获得成功之前失败的那1万多种化合物上的投入。显然，查尔斯・里弗收购无锡药明康德无疑是明智之举，不仅节省下一大笔科研开发支出，更重要的是大大提前了新药进入市场的时间。业界认为，此次收购从一个侧面显示了中国的竞争优势，这种优势不仅体现在医药行业的那些脏活累活中，在许多附加值更高的领域也日益明显。吸引查尔斯・里弗的，是中国为数众多的患者群体资源和杰出的科学家。
生物制药迅速崛起
金融风暴冲击了许多传统产业，但生物制药产业以其独特的产业结构优势仍然是当前全球的投资热点。生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
生物制药行业的特征是高技术、高投入、高风险、高收益和长周期。一个生物药品开发成功的概率只有5%~10%,投入一般需要1亿~3亿美元，开发周期需要8～10年，回报率通常在10倍以上，有的高达20~30倍。
目前全世界的医药品已有一半是生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，它不仅比化学合成法简便，而且有更高的经济效益。在生物制药发展最快的美国，目前已上市的有新型生物药物已近300种。其中包括治疗失眠、多种硬化症、剧痛、慢性肾病、失禁、口腔疼痛和治癌等药物。
开发生物药物的一个优势是原料来源丰富，以天然的生物材料为主，包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源。生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小，营养价值高。生物药物主要成分有蛋白质、核酸、糖类、脂类等。这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等，对人体不仅无害而且还是重要的营养物质。
近年来国际生物制药业界市场争夺不断升级，其中一个重要特点是战略联盟日趋频繁，主要是指中小型生物技术公司在开发出新产品后，与资金、技术、生产设备和销售能力强大的大公司间以联盟的形式进行合作，以达到大规模生产并成功销售的目的。
美国是世界上使用生物药品最多的国家。目前美国市场上销售的1万多种药品中，生物制药产品虽然只占约250种，但是在美国的医疗保健开支中，生物制药产品却占据了比例不相称的份额。2008年，美国联邦医疗保险为生物药品支出了150多亿美元的费用，几乎占同年生物药品同类支出的七分之一。
高度关注再生药物
国际制药业巨头辉瑞公司去年11月声称，将会在未来三至五年的时间内投入1亿美元用于再生医学研究，其中尤其重视对包括成体和胚胎干细胞的研究。其实不仅辉瑞，世界上许多国家也对再生药物表现出高度重视，在该领域的投资不断增长。
谈及干细胞，无论公众还是媒体必然都会关注到胚胎干细胞上去，但业界认为，商家感兴趣的是利用干细胞研究成果开发本世纪最有价值的药物。
越来越多的研究人员认为胚胎干细胞用途广泛，而且在疾病的治疗方面将来很有可能比成体干细胞更有作用，但同时他们也相信成体干细胞能够帮助治愈一些疾病，如糖尿病、心脏病等等。研究证实，成体干细胞是目前唯一用于移植手术中的干细胞，用于治疗如白血病这样的癌症。
成体干细胞占干细胞的比重最大，主要是因为其比胚胎干细胞更容易获得，并且用于临床试验的成本更低。另外成体干细胞主要来自于成熟组织，如骨髓和脐带血，因此也避免了类似于胚胎干细胞的伦理争论。除此之外，研究人员将通过商业渠道进一步大力推广成体干细胞研制出的药物，推广力度将超越基于胚胎干细胞而研制出的药物。业界分析认为，国际上许多著名的制药公司正在密切关注成体细胞研究的发展动态和其研制成果进入市场的时间，这本身很能说明问题。
美国在发展再生药物领域走在世界前沿。美国商业部预计，今年美国成体细胞疗法的销售总额将会超过1亿美元；到2018年，整个干细胞疗法带来的总收入将会增至100亿美元。尽管成体干细胞和胚胎干细胞有所不同，但是经营干细胞的公司的股价却同涨同落。显然，这就是为什么奥巴马政府在解除联邦经费禁用于胚胎干细胞研究的禁令后，成体干细胞公司的股价陡然上涨的原因。
如今，美国、欧洲和日本的大型的制药公司都在努力进入成体干细胞制药领域，这些制药公司都愿意在这方面投资，他 再生药物研究领域资深专家、美国凯斯西储大学干细胞及再生医学研究中心执行主任黛布拉・格莱格教授指出：“成体干细胞的研究已经有10到15年的历史，科技成果正在源源不断从实验室进入工厂，现在应该是发展的黄金时期。”
计算机辅助设计为药物开发插上翅膀
在现代信息技术的推动下，利用计算机辅助药物设计日益为企业所青睐。业界分析，无需很久，包括癌症、关节炎、艾滋病在内的众多疾病相关药物成果将完全产生于计算机，而以往所依靠的经验式重复筛选法将被抛弃。另一方面，尽管筛选并不是新药开发的唯一途径，但却是必不可少的手段，如何进行低耗而高效的筛选、缩短药物产生的时间，一直是制药界不断追求的目标。
药物设计是多种科学交叉综合的产物，人类基因研究和蛋白组学的日新月异，已给药物呈现了新的作用靶点和作用机制。现有的计算机资源也有足够能力开展药物设计，分析潜力药物的化学结构并给出最佳候选药品。
迄今，许多大型制药企业已建立一个既能体现渐进性又能体现高效率的程序系统，可在初步筛选出药物化学特征后立即给出细节。实验证明，新方法可以在5000个分子中整理出92%的以往漏失的非药物材料，在提高处理速度的同时也避免了有潜力化合物的遗漏。
业内专家指出，可以预期，将设计工具和设计方法进行集成是提高效率最有效途径，尤其表现在药物研发领域，即创意理论与计算机辅助药物设计之间的结合。专家称这使新药开发全速奔向一 仅2009年，全球制药业仅在研究和开发方面的开支就达到720亿美元，创历史最高纪录。由于各大制药商制定了每年推出3至5种新药的目标，它们将在先进设备或更高效生产方案上投入更多的资金。预计，2010年前世界前50家医药公司研发中的新药将超过1500个。
随着经济全球化的深入，无论是发达国家还是和发展中国家，新药市场均呈快速发展态势。据美国商务部预计，2015年以前，美国处方药消费的年均增长率将达到13.5%。事实上，一些市场因素对于处方药消费的增长具有重要影响，这包括人口老龄化、越来越多的病人倾向用药物疗法来替代手术治疗。
在资本市场已经成熟的美国，投资人对风险的承受力较强。早在30年前，生物技术领域，美国的民间和工业界投资就远远超过政府投资，由市场和产业资本为主导进行的生物技术产业投资和商业化运营，在美国极为成熟和有序。
关键词：生物技术制药生物技术的应用生物技术发展生物药物研究进展
生物技术药物(biotechdrugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。
有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。
1.生物制药现状
目前生物制药主要集中在以下几个方向：
1肿瘤
在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。
2神经退化性疾病
老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。
美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。
3自身免疫性疾病
许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床；Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。
4冠心病
美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′sReopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。
基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。
2.生物制药展望
今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：
生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。
除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。
除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法贸易问题具有重大影响。
各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面 例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用DENNISNOBLE的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能
到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如AMGEN,GENETICSINSTITUTE,GENZYME,GENENTECH和CHIRON，还有BIOGEN也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。
药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。新晨：
中图分类号：R735.3+5文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.024
肿瘤细胞为了自我保护会改变质膜上、细胞质或细胞核内的功能结构及作用机制，降低其对化疗药物的敏感性，从而产生耐药[1]。结肠癌细胞化疗耐药是影响结肠癌患者化疗效果的主要原因，也是化疗失败的重要因素，引起化疗药物耐药的主要原因是结肠癌细胞群为了在人体内长期生存而排斥化疗药物。多药耐药性（MDR）是指癌症细胞对一种药物作用发生耐药反应后，对与其作用和结构类似的其他药物也产生耐药性的现象[2]，它是结肠癌细胞耐药性最常见的一种。临床上，针对MDR及其逆转剂的研究是大多数肿瘤专家和学者关注的热点，关于MDR的产生机制不同学者的研究结果不同，目前认为可能有以下几种机制：（1）细胞调控基因的异常表达；（2）转运蛋白的异常；（3）耐药相关酶表达的改变。人们根据结肠癌细胞对化疗药物的多药耐药机制，先后应用多种化学药物作为结肠癌细胞耐药性的逆转剂，如噻吩嗪类化合物、维拉帕米及其衍生物、黄体酮、甲地孕酮等，但是由于这些药物的毒副作用使得它们在临床上并没有得到广泛应用[3]。中药与化学药物相比有价格低、毒副作用小的优点，在我国医学史上有重要地位。近年来越来越多的专家学者将中药作为肿瘤药物耐药性的逆转剂，取得了良好的效果。因此，笔者就结肠癌细胞MDR的机制及其逆转剂的研究现状进行综述。
1结肠癌细胞多药耐药的机制
由于不同患者的病情不同，因此使用化疗药物的种类也不同。不同种类的化疗药物会与靶标相互影响，使结肠癌细胞形成不同的耐药表型。MDR是多种因素共同作用的结果，其产生机制极其复杂，现在国内外大多数的研究主要有以下几个方面：耐药相关酶的异常变化、细胞调控基因的异常表达、转运蛋白的异常等。
1.1耐药相关酶活性及含量的变化
1.1.1谷胱甘肽S转移酶（GST）
GST主要存在于胞液内，是谷胱甘肽（GSH）结合反应的关键酶，它可以催化亲核性的谷胱甘肽与各种亲电子外源化学物质结合反应。细胞内非蛋白肽主要是GST、GSH及活性增强的GSH。一方面，GST会促使化学药物与GSH结合，从而使化疗药物的毒副作用降低。另一方面，随着GSH活性的增强及数量的增加，化疗药物对结肠癌患者细胞的毒性也随之降低，使细胞对DNA损伤的修复能力逐渐增强，从而使结肠癌细胞产生耐药性。
1.1.2DNA拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）活性的异常
作为催化DNA拓扑异构体相互转换的酶，TopoⅡ是化疗药物作用的主要靶酶[4]。结肠癌化疗药物主要是TopoⅡ抑制剂，常常会使酶的活性或者功能发生改变，从而增加DNA断裂的可能，使抗癌药物的功能充分发挥。但是一旦TopoⅡ的活性和表达下降，可使通过TopoⅡ发生介导作用的DNA下降断裂，结肠癌细胞耐药性随之产生。
1.1.3葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）的表达异常
结肠癌患者细胞中相应的靶蛋白能够被神经酰胺调节，使信号通路被激活，促进细胞的凋亡。GCS是葡萄糖基转移酶之一，它可以促进神经酰胺与葡萄糖结合，引起神经酰胺在细胞内的含量减少，使细胞的凋亡现象减少。GCS的高表达是结肠癌患者癌细胞产生多药耐药性的重要机制，HCT8/VCR是结肠癌患者的耐药细胞株，通过对大量产生化疗药物耐药性结肠癌患者的回顾性分析发现，GCS在结肠癌患者的耐药细胞耐药株中的表达较高，在GCS的水平有所降低后，结肠癌患者的耐药性也随之变弱。另外有学者研究认为[5]，GCS可能与P糖蛋白（Pgp）存在关联，Pgp的表达水平降低可能是由于沉默GCS基因造成。
1.2转运蛋白的异常
目前MDR产生机制研究最为广泛的是ATP家族介导的药物外排泵机。ATP结合转运蛋白通常在细胞跨膜区形成一个通道，ATP的结合区在胞浆内面，Mg2+会影响ATP的水解，使跨膜通道的构象发生改变，从而将带有疏水性的底物泵出细胞外。在化疗过程中，这种ATP能量依赖的方式同样会使抗结肠癌药物泵出，减少细胞内的药物蓄积，降低药物的跨细胞扩散效率，从而减弱肿瘤化疗的疗效。
1.2.1肿瘤细胞耐药
主要原因是Pgp的过度表达而引起MDR，它是一种典型的多药耐药机制[5]。Pgp定位在细胞膜上，是一种能量依赖性“药物泵”，可以与结肠癌细胞内的药物结合，并将其泵出细胞外，化疗药物的外排能力随着Pgp的高表达而增强，使细胞对应增加，降低了对结肠癌细胞的毒性，使结肠癌细胞产生耐药。
1.2.2多药耐药相关蛋白（MRP）
MRP蛋白最早在1992年被发现，它的结构与Pgp十分相似，同时也是对ATP有依赖性的一种药物运输泵[6]。MRP造成多药耐药性主要原因在于结肠癌患者服用的化疗药物会在体内与GSH及GST结合，ATP进行水解会产生能量，MRP运用这些能量将进行结合过的药物逆浓度梯度泵出细胞内。
1.2.3乳腺癌耐药蛋白（BCRP）
BCRP最早出现于Doyle 1998年发表的文献中，它是转运蛋白家族中的成员之一，与多药耐药性的产生紧密相关[7]。不过与家族其他成员结构不同的是，BCRP的功能域由一个结构域组成，在这个结构域中存在1个ATP结合区和6个跨膜区。而且只有BCRP形成两个及以上的聚体时才会进行药物转运，BCRP的药物转运方式与MRP类似，都是ATP进行水解产生能量，这些能量将进行结合过的药物逆浓度梯度泵出细胞内。近年来的试验证明[8～9]，BCRP中的表达质粒对结肠癌患者耐药细胞羟基喜树碱具有一定的逆转效果，表明了BCRP对结肠癌多药耐药性起到了一定作用。
1.3细胞凋亡调控基因表达异常
结肠癌化疗药物产生效果的机制是干扰细胞克隆增生受到药物的影响发生异常，诱导细胞凋亡，从而达到抑制甚至杀灭癌症细胞的目的。在细胞凋亡过程中，胞凋亡调控基因表达异常会引起化疗药物效能减低，MDR随之产生，其中Bcl2蛋白家族尤其突出。Bcl2蛋白家族与肿瘤细胞耐药联系密切，其又被称为“长寿基因”，常位于内质网膜、线粒体膜及核膜上[10]。Bcl2蛋白的产物可以抑制结肠癌化疗药物引起的细胞凋亡，使细胞可以稳定生存，促进基因的代谢。Bcl2蛋白的过度表达可诱导多种肿瘤细胞凋亡，产生耐药。
2结肠癌细胞多药耐药的逆转剂研究进展
2.1维拉帕米及其异构体
以往学者研究发现[11～12]，化疗的同时使用维拉帕米可以有效抑制结肠癌患者的多药耐药性，而且使用药量较多的患者，其多药耐药逆转效果明显大于使用药量少的患者。但是使用维拉帕米过多会给患者带来毒副作用，造成其他方面伤害，使药物的实际应用受到限制。因此根据患者的实际情况可适当加大维拉帕米的服用剂量，一般来说每6小时110～230 mg是最佳的选择。Toffoli[13]指出维拉帕米异体结构阿替洛尔（norVer）和右旋维拉帕米（RVer）与维拉帕米有相同作用，可以有效逆转结肠癌患者的多药耐药性，且其毒副作用更小。
2.2依他尼酸（EA）
EA最早作为利尿药应用于临床，但是随着学者的深入研究发现，EA对于谷胱甘肽S转移酶引起的多药耐药性有逆转作用，对01活性有显著的抑制作用，能够使01介导的药物消失程序发生断裂，逆转细胞对化疗药物的耐药性。
2.3反义寡核苷酸
结肠癌患者的细胞耐药性与其细胞凋亡过程紧密相关，若要对抗因细胞凋亡导致的多药耐药性就要调节凋亡过程，反义寡核苷酸对抗凋亡基因9BN85表达有明显的抑制作用。通过反义寡核苷酸的抑制使9BN85蛋白的形成受到阻碍，使细胞凋亡，逆转结肠癌患者细胞对化疗药物的耐药性。
2.4其他逆转剂
药物在结肠癌患者多药耐药细胞中的蓄积量可以被蛋白激酶（PKC）所改变，在过去的多次研究中[14]，研究人员均发现PKC的活性在某些多药耐药的结肠癌细胞中增加，因此大胆推测对PKC的活性进行抑制能够逆转细胞的多药耐药性。另一种逆转剂环孢霉素A衍生物西罗莫司逆转多药耐药的机制尚未明确，但就目前的研究来看，它能够在癌症患者的体内外使MDR1基因的表达得到逆转，从而使MDR克隆形成受到阻碍。还有一种得到大多数学者肯定的说法是作为高度亲脂类药物，环孢霉素类药物会就P170的结合位点与抗癌药产生激烈的“争夺”[15]，从而导致抗癌药的排出率大大降低，抗癌药浓度在患者细胞中的浓度也提高，发生逆转作用。
2.5中药逆转剂
化疗药物耐药性问题一直是困扰医生和学者的重大难题，而且这种耐药性常常表现为对多种药物的耐药性，这也增大了治疗的难度。临床中发现，多数结肠癌患者因出现耐药性，不得不停用某种药或者与其类似的其他化疗药物，而当结肠癌患者服用其他无毒副作用的化疗药物或者中医药进行调理后，对患者再次使用同种化疗药物，大多数人并没有之前的耐药现象，化疗也得到了令人满意的效果。通过分析发现，零毒化疗方法和中医药使用可能使结肠癌患者细胞的耐药性得到消除。中药与西药相比有价格低、毒性小、高效等优点优势，其作为癌症化疗药物耐药性逆转剂的研究 通过对大量中西医结合治疗结肠癌患者的临床资料分析，我们发现中医医院通常是用小剂量药物进行化疗，在疗效和患者生存状况与西医并没有显著差别。因而学者对研究的方向进行了改变，着重对中国传统医药在结肠癌的治疗进行深入的研究。经过若干年的不懈坚持，他们发现了一系列可以用来逆转或降低结肠癌化疗阻力的中药，其中有些药物在结肠癌患者靶向化疗的过程中，取得了良好的临床疗效。
2.5.1苦参碱（Ma）
Ma是一种从我国传统中药广豆根和苦参中提取的生物碱[16]。mRNA表达水平对药物耐药性的产生有重要影响，而在苦参碱的作用下其表达水平降低，促使细胞膜上合成逐渐减少，从而减少抗结肠癌药物外排。有研究显示[17]，结肠癌患者K562/Vin细胞对长春新碱的耐受性可以被苦参碱逆转。另一方面，苦参碱在抑制K562/Vin和K562细胞生长、抑制端粒酶逆转录酶表达以及诱导耐药细胞凋亡方面也有显著作用。前期研究表明其具有抗结肠癌作用，能够使hTERT表达水平降低，抑制端粒酶活性与结肠癌细胞SW1116的增殖，诱导细胞凋亡，也有研究表明[18]苦参碱有逆转多种肿瘤（如膀胱癌、胃癌、乳腺癌等）化疗耐药的作用。
2.5.2复方藤梨根制剂（FFTLG）
一些学者的研究发现[19]，由虎杖根、藤梨根、白术、党参、水杨梅根等组成的复方藤梨根制剂可以减少阿霉素（ADR）的外排，增加细胞内ADR的积聚量，从而实现对化疗的增敏作用，对K562/ADR及K562/VCR等耐药细胞有逆转作用。
2.5.3川芎嗪（TMP）
TMP是从中药川芎提取的一种生物碱，对治疗心脑血管疾病有重要意义，是心脑血管疾病患者的常用药[20]。TMP还可以阻碍钙通道活性，因此也被用于治疗结肠癌患者的耐药性，其能够逆转结肠癌细胞抗药性的原因在于TMP导致MRP的阳性表达率降低，使结肠癌患者细胞内的抗癌药物浓度增加，从而达到逆转细胞耐药性的作用。
2.5.4贝母
贝母是一种草本植物，具有药用价值的主要是其鳞茎。研究显示，浙贝母中富含生物碱，尤其是贝母甲素和贝母乙素，对肿瘤细胞的耐药性有逆转作用[21]。以往实验中，对抗癌药物产生耐药性的患者给予少量对细胞没有显著毒副作用的浙贝母提取药物，患者产生耐药性细胞的活性出现了明显的逆转，表明贝母作为耐药逆转剂有显著效果。浙贝母中的生物碱与其他逆转剂相比较对依赖阿霉素的敏感细胞杀伤影响作用小，对多药耐药性细胞的敏感性有显著作用，从而使肿瘤患者对化疗药物的耐药性得到逆转。
3总结与展望
随着广大医务工作者和专家们的不懈努力，结肠癌细胞的耐药性研究取得了重大进展，越来越多的多药耐药逆转剂不断被发现，为结肠癌患者的恢复奠定了重要基础。但是大多数的结肠癌逆转剂存在副作用，给患者的身体带来其他伤害，因此不能被应用于临床上。上述可知多种中药也有逆转MDR的作用，且由于中药毒性低，有一定的临床研究价值。目前，寻找高效、低毒、价廉的肿瘤逆转剂仍是肿瘤专家和医药学者的艰巨任务，也是攻克肿瘤的有效途径。随着分子生物学和相关学科的飞速发展，基因克隆策略和技术的不断更新，利用有效的基因克隆技术，发现新的结肠癌多药耐药相关基因已成为可能。
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关键词生物制药；发展概况；现状；趋势
生物制药产业为高新技术产业，对医药的发展具有重要的推动作用。生物制药从最初出现到现在的蓬勃发展，已经经历了40余年的发展。在此过程中，生物制药经历了包括政治、经济等各种因素的影响，使其获得了快速的发展。
1国际生物制药产业发展概况
生物制药产业的发展是随着生物技术的发展而发展的，自从美国发明了生物技术以后，该技术就迅速被应用到新型药物的研制上，并取得了极大的成功。自1971年世界上第1家生物制药公司诞生以来，世界上很多国家都在发展生物制药产业，并将此作为国民经济的重要内容。从当前实际情况来看，生物制药产业市场广阔，但是主要集中于美国、日本和欧洲[1-2]。
作为现代生物技术的发源地，又是首次应用该技术的国家，美国在生物制药产业发展方面领先于世界各国。美国目前已有超过1 000家的生物技术企业，约占世界总量的2/3;生物技术市场资本总额超过了400亿美元，每年的科研经费超过了50亿美元；已经成功研发出30多个重要的治疗药物，正式投放市场的生物工程药物也达到了40多个。这些药物广泛应用于癌症、糖尿病、肝炎等疾病的治疗方面，给社会创造了极大的价值。
欧洲在生物制药方面整体落后于美国，但是发展迅猛。英、法、德、俄等国在开发研制和生产生物药品方面成绩斐然，在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国。如俄罗斯科学院分子生物学研究所、莫斯科大学生物系、莫斯科妇产科研究所及俄罗斯医学遗传研究中心等多个科研机构近年来在研究和应用基因治疗方面都取得了重大进展。
日本在生物制药产业上也发展较快，并将生命科学相关的产业作为21世纪重点扶植培养的产业，从而能够增加同美国和欧盟等的竞争力；同时重点展开生物信息技术及纳米生物技术等的基础研究、疾病相关遗传基因及其产生的蛋白质结构研究等，以“基因新药”为目标来推动日本的生物技术产业。目前，日本已有65%的生物技术公司从事于生物医药研究，部分公司的技术实力已经跻身世界前列。
日本之外的其他亚太国家在生物制药产业方面也发展较快，尤其是澳大利亚、中国、印度等国家在政策引导下，不断吸纳世界范围内的投资，在世界范围的市场正不断拓展壮大。
2我国生物制药产业发展现状
我国生物制药产业起步比较晚，经过了将近20年的发展，以基因工程药物为核心的研制、开发和产业化已经颇具规模。目前，全国注册的生物技术公司超过了200家，主要分布于环渤海、长三角、珠三角等经济发达的地区。近10年来，我国开发出了一大批新的特效药物，解决了过去用常规方法不能生产或者生产成本特别昂贵的药品的生产技术问题，这些药品对肿瘤、心脑肺血管、免疫性、内分泌等严重威胁人类健康的疑难病症起到了较好的治疗效果，且副作用明显低于传统药品[3]。
与世界先进国家的生物医药产业相比，我国生物医药产业还处于比较落后的状态，但是国家和地方政府都在不断加大对该产业的发展力度，从政策和资金等各方面不断加大投入。当前，我国已将生物制药作为经济发展的重点建设行业和高新技术的支柱产业来发展。当前一些科技发达或经济发达地区正在不断建立部级生物制药产业基地，并初步形成了初具规模的生物医药产业集群，这对我国的生物医药产业发展起到了很好的带动作用。总体而言，中国生物制药产业未来充满希望，前景看好，中国的生物制药产业将呈继续增长态势[4]。
3生物制药业发展趋势
3.1生物制药产业呈现集群式发展
产业集群发展具有明显的发展优势，能够极大地促进产业的快速发展。生物制药产业作为高科技产业，不仅需要在基础设施、上下游配套产业等方面的支持，还需要同教育培训、专业服务、技术转移中心等相关服务组合在一起，方能发挥高效作用优势。当前，我国在生物技术产业迅猛发展的浪潮推动下，经过多年的发展和市场竞争，加上政府不失时机地加以引导，我国生物技术、人才、资金密集的区域，已逐步形成了生物医药产业聚集区，由此形成了比较完善的生物医药产业链和产业集群。这些产业集群对于促进生物制药产业的发展具有重要的作用，使得生物制药整体产业链得到优化，在生产效率方面得到大幅提升。我国生物制药产业以后仍会朝着这一方面快速发展，政府也将会加大投资力度、重点建设产业集群区，在基础设施、配套服务业、研究开发、服务创新、教育培训和风险投资等方面进行发展和创新，为生物制药产业集群发展提供良好的发展环境。
3.2生物医药技术向产业化推进
将生物医药技术从科研转向产业化生产是科研的重要目的，只有将技术转化为生产力，才能使得社会生活水平得到提升。我国生物医药技术当前很大一部分还停留在科研方面，并没有有效地转换为生产力，这不仅浪费了很多的资源，也使得我国的生产实践跟不上研发，造成了生产的滞后状况。生物医药技术向产业化推进要求企业通过委托外包策略，建立技术同盟，形成优势互补，使得自身能够专注于自身专长方面，从而能够降低生产成本、提高竞争优势。我国生物制药公司在未来发展过程中，势必会朝这一趋势发展，通过外包方式进行新药开发，将技术较强的研发内容分包给具备研究实力的小型公司来完成，充分发挥小公司在某些领域的技术优势，共同开发新药，大大提高新药开发效率，使新药研发周期缩短，实现技术与资金互补。
3.3生物制药新兴技术将不断应用于产业发展
生物制药产业作为高新技术产业，需要不断进行技术创新，才能不断解决产业发展中存在的问题，并不断满足医药水平提升的要求。我国通过不断参与国际前沿生物发展课题来提升科研水平，如在人类基因组和功能基因方面参与到国际化发展研究中，并取得了很好的成绩；药物相关基因药理学的研究也取得了很大的发展，对于提高我国基因治疗水平具有重要的推动作用。生物制药新兴技术的发展将会不断应用到产业发展当中来，从而促进产业技术水平和社会医疗水平的提升。
4参考文献
[1] 胡显文，马清钧。生物制药产业发展现状与趋势分析[j].生物技术产业，2007(1):16-31.
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